北京大学肿瘤医院

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生化与分子生物学研究室建立于1978年，是北京肿瘤医院最早建立的基础研究科室之一。目前主要研究方向包括：肿瘤精准免疫治疗、肿瘤发生的分子机制及相关应用基础研究。研究室目前有正式工作人员10人，其中研究人员6人（均具有高级职称），技术人员4人。在读研究生10人。研究室近年来承担多项国家级、省部级研究课题，以国家自然科学基金、国家863计划、973计划及重大专项项目为主。近5年来，研究室发表SCI研究论文50余篇，国家CFDA颁发的1.1类临床试验批件1项，成果转化1项。

实验室坚持“严谨、求实、勤奋、创新”的科学作风，倡导“一人为大家，大家为一人”的团结互助精神及实行“以人为本”的人文管理，为大家提供充分施展才华的舞台，力求使每一个人的能力能在这里得到最大的发挥，并取得最大的收获，近年来实验室连续被评为科研优秀先进科室。

课题组主要研究工作介绍：

1、肿瘤个体化免疫治疗：近年来，随着肿瘤基因组学的大规模开展，癌症患者治疗方案的选择范围发生了巨大的变化，尤其肿瘤免疫治疗在临床上的非凡表现，一个新的肿瘤治疗领域应运而生，称为“精准医学”。 “精准医学”的理论基础是不同患者的个体肿瘤有着不同的基因改变（基因突变、基因重组、高表达等），在此基础上，基于患者的基因改变特征设计相应的靶向治疗（targeted therapy）策略和肿瘤免疫治疗（tumor immunotherapy）策略，提供一个精准的、高度个体化的治疗方案。目前已经衍生出多种免疫相关的肿瘤免疫治疗策略：如免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors），T细胞受体（T cell Receptor， TCR）基因修饰T细胞疗法（TCR-T）和嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）基因修饰T细胞疗法（CAR-T）、Cancer Vaccine等。

课题组前期成功搭建个体化肿瘤特异TCR筛选、TCR-T构建和功能验证平台。目前正在计划开展WT1 TCR-T细胞治疗食管鳞癌的临床试验。相关进展发表于Journal for ImmunoTherapy of Cancer、 Journal of Pathology、 International Journal of Cancer、 Carcinogenesis、Oncologist等杂志。

课题组目前已自主研发多项CAR-T细胞治疗产品，其中多项CAR-T产品已开展临床试验。CD19 CAR-T和CD19&PD1 CAR-T细胞产品已治疗复发难治B细胞白血病和淋巴瘤患者逾50例，临床上白血病完全缓解率为100%，淋巴瘤的完全缓解率约50%，达到乃至超过国际一流水平。同时课题组已成功研发靶向T细胞肿瘤、胃癌和胰腺癌的CAR-T产品，正准备开展多项临床试验。作为主要发起者已开展两项CAR-T临床试验(NCT03258047和 NCT03932955)。

本课题组的目标是建立覆盖多种肿瘤、真正个体化并有明确靶向的肿瘤免疫治疗方案。

2、肿瘤标志物研究及在临床的应用：从分子水平认识肿瘤的发生发展，尤其是认识在肿瘤早期或癌前病变即出现的肿瘤标志分子，对提高肿瘤的早诊率、治愈率和降低死亡率具有极其重要的意义。本研究室目前除对已知的一些重要肿瘤标志物进行临床应用性开发研究外，如血清ErbB2检测试剂盒的研发、SNCG的抗体研制等，已逐步开展有可能用于肿瘤早诊或预警的组合肿瘤标记物的研究。有关肿瘤标志物的研究已先后获得国家973计划和自然科学基金的支持，部分研究成果已经发表在Molecular Cancer、American J Pathology等期刊。

3、单抗PD4的抗原克隆与肿瘤组织的支原体感染：PD4是我所在二十世纪八十年代初获得的抗肿瘤抗体，经鉴定，其对应抗原为猪鼻支原体P37蛋白。用支原体抗体对肿瘤组织进行免疫组化检测表明，胃癌、肠癌等肿瘤组织均有较高的阳性率，与非肿瘤组织有显著性差异，同时发现P37可上调肿瘤坏死因子α的表达。目前我们已基本阐明猪鼻支原体感染细胞及促进肿瘤侵袭转移的分子机制、并研发了预防猪鼻支原体感染细胞的多肽药物。该研究的部分成果已发表在Cancer Research、Molecular Cancer Therapy、Can J Microbiology、科学通报和中华医学等期刊。

4、肿瘤组织的VEGF自分泌作用及噬菌体肽库中VEGF受体拮抗剂的筛选：血管生成是肿瘤生长与转移的重要前提。VEGF及其受体应是肿瘤生物治疗的理想靶位。为了获得能阻断VEGF与受体结合的活性小肽，我们分别克隆和表达了具VEGF结合活性的VEGF受体KDR和Flt-1，并以其作为靶分子筛选噬菌体随机十二肽库。经多轮筛选和单克隆活性鉴定，获得若干与受体有较好结合活性的阳性克隆。一系列体内外活性实验表明，筛选获得的小肽能与内皮细胞结合，并阻断VEGF对内皮细胞的刺激增殖作用，能抑制鸡胚血管的形成，能抑制荷瘤小鼠的肿瘤生长及转移，提示所获小肽具抗肿瘤生长活性，有进一步开发研究的前景。上述研究工作的结果已发表在Theranostics，AJCR、JBC、Int J Cancer、等期刊。

5、内源性抗血管生成多肽的细胞及分子生物学机制的探讨：除采用不同方法抑制促血管生成分子的活性或阻断信号传导通路外，通过增加内源性的抗血管生成物质以达到抗肿瘤血管生成目的，也是抗肿瘤血管生成的重要策略。与外源性的生物分子相比，内源性的蛋白片断或小肽物质，其毒副作用相对更低、更安全。FpAT片断是我们在对胃癌病人血清进行蛋白指纹图谱分析时发现的一个源自凝血酶元降解过程中的一个由15个氨基酸构成的小肽，在前期工作中我们发现该小肽对多种人肿瘤细胞在裸鼠体内均有明显的抑瘤生长活性，其机制同诱导血管内皮细胞凋亡有关，而对肿瘤细胞的生长没有直接的抑制作用，提示该小肽主要通过抑制血管生成抑制肿瘤的生长。目前我们在国家863及重大新药创制专项的支持，对FpAT抗血管生成的细胞及分子生物学机制进行深入探讨，同时对该小肽在动物体内的药效学、药代动力学及药物安全性等按照国家食品药品监督管理局对新药开发的有关要求进行了评价，现已获得1.1类新药临床试验批件并成功转化。

实验室近三年发表的部分代表性研究论文：

1．Zhang Chaoting#, Ding Huirong#, Huang Hongying, Heyilimu Palashati, Miao Yu, Xiong Hongchao*, Lu Zheming* TCR repertoire intratumor heterogeneity of CD4+ and CD8+ T cells in centers and margins of localized lung adenocarcinomas. Int J Cancer. 2019 Feb 15;144(4):818-827.

2. Cheng Zhang, Like Qu, Shenyi Lian, Lin Meng，Li Min, Jiafei Liu, Qian Song, Lin Shen and Chengchao Shou*. PRL-3 Promotes Ubiquitination and Degradation of AURKA and Colorectal Cancer Progression via Dephosphorylation of FZR1. Cancer Res. 2019 Mar 1;79(5):928-940.

3. Zhang Chaoting, Huang Hongying, Miao Yu, Xiong Hongchao*, Lu Zheming*.Clonal distribution and intratumor heterogeneity of B cell repertoire in esophageal squamous cell carcinoma. J Pathol. 2018 Nov;246(3):323-330.

4. Zhang Chaoting#, Heyilimu Palashati#, Tan Qin, Ku Wenjing, Miao Yu, Xiong Hongchao*, Lu Zheming* Immediate and substantial evolution of T cell repertoire in peripheral blood and tumor microenvironment of patients with esophageal squamous cell carcinoma treated with preoperative chemotherapy. Carcinogenesis. 2018 Dec 13;39(11):1389-1398.

5．Caiyun Liu*, Like Qu, Chuanke Zhao, Chengchao Shou*. Extracellular gamma-synuclein promotes tumor cell motility by activating β1 integrin-focal adhesion kinase signaling pathway and increasing matrix metalloproteinase-24, -2 protein secretion. J Exp Clin Cancer Res. 2018 Jun 15;37(1):117.

6．Junnan Feng, Chuanke Zhao*, Lixin Wang, Like Qu, Hua Zhu, Zhi Yang, Guo An, Huifang Tian, Chengchao Shou*. Development of a novel albumin-based and maleimidopropionic acid-conjugated peptide with prolonged half-life and increased in vivo anti-tumor efficacy. Theranostics. 2018 Mar 7;8(8):2094-2106.

7. Lu Zheming#*, Zhang Chaoting#, Sheng Jindong, Shen Jing, Liu Baoguo*. T cell receptor β-chain repertoire analysis reveals the association between neoantigens and tumour-infiltrating lymphocytes in multifocal papillary thyroid carcinoma. Int J Cancer. 2017 Jul 15;141(2):377-382

8．Lian S#*, Meng L#, Yang Y#, Ma T#, Xing X, Feng Q, Song Q, Liu C, Tian Z, Qu L* and Shou C*. PRL-3 promotes telomere deprotection and chromosomal instability. Nucleic Acids Res. 2017 May 8, 45 (11): 6546-6571.

中国专利授权：

1.土茯苓提取物的制备方法及其在肿瘤治疗中的应用。发明人：寿成超；苏亚辉；高玉婧； 专利号：ZL201110149211.8

2.PES1的单克隆抗体及其应用。发明人：寿成超；苏亚辉；冯勤；吴健；专利号：ZL201010618452.8

3.SNCG的单克隆抗体及其应用。发明人：寿成超； 刘彩云； 吴建； 孟麟；专利号：ZL200810105770.7

4. ARD1的单克隆抗体及其应用。发明人：寿成超；任婷婷；姜北海；吴健；专利号：ZL200810057772.3

5.用于血管生成治疗的小肽及其应用。 发明人：寿成超；苏亚辉；专利号：ZL200610113568.X

6.HER-2模拟抗原表位及含有该表位的肽。发明人：寿成超；姜北海；专利号：ZL200410098214.3

7. 突触蛋白γ的单克隆抗体及其应用。发明人：寿成超；李燕；孟麟；吴健； 专利号：ZL200410078299.9

8.抗支原体药物和P37蛋白阻断剂在制备抗肿瘤药物中的应用。发明人：寿成超；马泓；宁金鹰；马华崇；专利号：ZL03102245.6

9.作为VEGF受体KDR拮抗剂的肽。发明人：寿成超；雷和田；安平；吴健；孟麟；刘晓颖；专利号：ZL01142203.3

10.作为VEGF受体Flt－1拮抗剂的肽。发明人：寿成超；雷和田；安平；吴健；孟麟；刘晓颖；专利号：ZL01823615.4

美国专利授权：

1.PEPTIDES FOR ANTI-ANGIOGENESIS AND USE THEREOF. Inventors: Chengchao Shou; Yahui Su, Qin Feng. Patent No.: US 8,377,883 B2

2.ANTAGONIST PEPTIDES TO VEGF RECEPTOR FLT-1. Inventors: Chengchao Shou; Hetian Lei; Ping An; Jian Wu; Lin Meng; Xiaoying Liu. Patent No.: US 7,250,395 B2