北京大学肿瘤医院

医生2位

病因研究室简介

病因研究室于1978年建立。现有正式工作人员6名，其中研究员1人、副研究员1人、助理研究员2人、主管技师2人，在读博士或硕博连读研究生6人。

早期主要从事胃癌病因化学病因和生物病因研究，发现胃癌高发区食品鱼露具有致突变和胃癌潜能，首创光水解-热裂解-TEA检测N-亚硝酰胺技术。发现亚硝化食品和人胃内存在N-甲基亚硝基脲、胃癌流行与N-亚硝酰胺暴露相关，为胃癌的N-亚硝酰胺病因理论提供了长期缺乏的证据。还发现富硒大蒜能够清除包括难治性幽门螺杆菌感染在内的胃内致癌物。

2001年以来工作重心转移到肿瘤相关基因异常甲基化等表观遗传失活的规律及其转化应用研究。发明了DHPLC快速检测各种CpG岛甲基化新技术，建立了系统的DNA甲基化研究平台。提出核小体是DNA甲基化形成和扩展基本单元的假说。发现p16甲基化可用于预测上皮异型增生癌变潜能，得到国内外随访研究验证，开发诊断试剂盒;还发现SRF、GFRa1、ZNF382基因甲基化状态变异可用做胃癌等恶性肿瘤的转移标志物，得到国际多中心验证。用人工转录因子特异性激活甲基化失活基因亦取得成绩。

上述工作先后得到50余项国家攻关计划、973、863、国家自然科学基金和北京市项目资助。获6项市级以上科研成果奖。获中国和欧洲发明专利授权共4项，新申报国际发明专利4项，培养毕业硕士学位/博士学位研究生19名。

研究方向

p16等肿瘤相关基因异常甲基化的形成和维持机制，在癌变过程中的作用和临床应用价值及基因特异性转录活化治疗研究，具体包括下列内容。

一、CpG甲基化测定平台：依托我们既往在化学致癌物色谱和质谱分析方面的经验，根据化学修饰可造成甲基化状态不同的CpG岛变性温度不同的原理，我们发明了变性高效液相色谱法(DHPLC)快速定性和定量测定各种CpG岛甲基化的专利技术，建立了从高通量的甲基化组学到各种单基因甲基化定性和定量分析的完备体系。

二、肿瘤的DNA甲基化分子分型：DNA甲基化紊乱是肿瘤的基本特征，p16甲基化是肿瘤组织中最常见的肿瘤抑制基因表观遗传失活现象，我们以其为代表开展了一系列的应用基础研究，发现p16基因甲基化可用于早期识别癌前病变的恶变潜能，获得国际发明专利授权，并且开始了p16基因CpG岛甲基化检测试剂盒的开发研究。目前已完成了多平台的胃癌转移相关的DNA甲基化组学分析，正在系统地开展胃癌转移的DNA甲基化分子分型研究。

三、CpG岛甲基化形成和扩展规律：为了探索p16表观遗传失活机制，我们对Polycomb家族转录因子、非编码RNA、核小体分布与该基因甲基化形成的关系开展了系列研究。取得了下列发现：CBX7可直接控制p16启动子H3K9三甲基化;发现了p16启动子反义转录本p16AS，并且证明其有顺式上调p16转录作用;发现p16甲基化呈现以核小体为甲基化基本单元，从第一外显子3'端脉冲式地向启动子区扩展的规律。目前正在围绕这些因素的任何相互影响，以揭示导致p16基因表观遗传失活的分子通路。